ФАРМАКОКИНЕТИКА ААС — Train Hard, Train Smart

Приветствую, друзья, сегодня я, Саня Булахов, продолжу цикл статей про фармакокинетику.

Ниже вас ждет мой перевод статьи «Steroid Pharmacology 101», ссылка на оригинал:

http://www.anabolicsteroidcalculator.com/pharmacology101.php

Надеюсь, не стоит напоминать вам, что я – лишь переводчик этого материала, не являюсь заинтересованным лицом, и не призываю/пропагандирую или иным образом влияю на вас, склоняя к употреблению запрещенных законом препаратов.

Фармакология – область науки, занимающаяся исследованием лекарственных веществ, и их влиянием на организм человека. Фармакокинетика, как подразделение фармакологии, исследует процессы абсорбции (поглощения), распределения, метаболизма и элиминации (выделения) лекарств внутри организма. Все эти четыре фактора вместе называются диспозицией. ААС (андрогенно-анаболические стероиды) могут иметь различные фармакокинетические характеристики, в зависимости от их химической структуры, что определяет их поведение (а, значит, и концентрацию) в организме. Поэтому, логично предположить, что для составления эффективного цикла приема ААС необходимо иметь четкое представление о фармакокинетике стероидов.

Далее мы сосредоточимся на функции абсорбции, поскольку это оказывает наибольшее влияние на вид стероидного цикла. Также, поскольку большая часть ААС вводиться инъекционно,  мы будем говорить про внутримышечное введение препаратов.

Чаще всего используются эфиры тестостерона. Как пероральное, так и внутримышечное введение относительно неэффективно из-за быстрого выведения вещества через полный метаболизм в печени: поэтому необходимы относительно большие и постоянные приемы для терапевтического эффекта. Чтобы сделать тестостерон более удобным в применении, используют контролируемое высвобождение (депо) с помощью химической модификации гидроксильной группы С-17, различными субъединицами жирных кислот (они же остатки карбоновой кислоты с открытой цепью). Поэтому, сложные эфиры тестостерона называют «простероидами», поскольку они разлагаются внутри организма позже, когда сложный эфир распадается и активное вещество попадает в общий кровоток.

Препараты с контролируемым высвобождением предназначены для обеспечения более стабильного и медленного поглощения вещества организмом, чтобы уменьшить флуктуации концентрации плазмы в зависимости от времени, что позволяет уменьшить частоту введения препарата. Скорость высвобождения действующего вещества из инжекторного депо определяется коэффициентом масла/воды (называемым «logP») эфира препарата. Проще говоря, чем длиннее углеродная цепь в эфире (больше «масла»), тем сложнее активному веществу попасть в плазму крови (в «воду», которая, как известно, не смешивается с «маслом»).

В таблице ниже даны значения logP для нескольких самых распространенных стероидных эфиров. Обратите внимание, чем больше атомов углерода в эфире, тем ярче выражена его гидрофобность, и тем медленнее он будет поступать в кровь.

НАЗВАНИЕ logP Количество (#) атомов углерода в эфире
Нандролон (исходный) 2,54
Тестостерон (исходный) 3,31
Тестостерон пропионат 3,90 3
Станазолол 4,37
Тестостерон изокапроат 5,06 6
Тестостерон энантат 5,57 7
Тестостерон ципионат 5,40 8
Нандролон фенилпропионат 5,03 9
Тестостерон фенилпропионат 5,50 9
Нандролон деканоат 6,35 10
Тестостерон деканоат 6,82 10
Болденон ундециленат 6,95 11
Тестостерон ундеканоат 7,24 11

Таблица ниже описывает период полувыведения (t ½) для часто используемых инъекционных стероидов, данные получены из нескольких научных исследований на людях. Что такое период полувыведения? (t ½) стероида это время, за которое концентрация вещества в организме уменьшиться на 50%. Например, если исходная концентрация вещества была 50 единиц, то спустя один период полувыведения она будет составлять 25 единиц, через два – 12,5 единиц, и так далее.

Обратите внимание, что различия в объеме инъекции и месте введения могут вносить различия в (t ½) для одного и того же препарата и эфира. Это может быть объяснено различиями в составе ткани, кровотоке в месте, откуда стероид должен высвобождаться из депо. Генетические моменты (раса, пол, и т.д.) также могут оказывать влияние на фармакокинетику стероидов.

Поэтому данные о (t ½), полученные из научной литературы, следует рассматривать лишь как приблизительную оценку. Важно отметить, что по мере роста logP растет также и период полувыведения. Зная эту тенденцию, можно интерполировать период полувыведения любого стероида на масляной основе (болденон кажется аномальным в этом отношении, т.к. исследование было выполнено на лошадях, поэтому мы не может напрямую сравнивать эти показатели для человека).

Название logP # атомов углерода Объем (мл) Доза (мг) Место инъекции (t ½), дни Источник
Тестостерон пропионат 3,90 3 1 25 1 1
Станазолол (a,b) 4,37 3,4 2
Тестостерон энантат 5,57 7 4,5 3
Нандролон фенилпропионат 5,03 9 4 100 ягодичная 2,4 4
Нандролон деканоат 6,35 10 4 100 ягодичная 7 4
Нандролон деканоат 6,35 10 1 100 ягодичная 7,7 4
Нандролон деканоат 6,35 10 1 100 дельтоид 12 4
Нандролон деканоат 6,35 10 1 50 ягодичная 7,1 5
Нандролон деканоат 6,35 10 1 100 ягодичная 11,7 5
Нандролон деканоат 6,35 10 1 150 ягодичная 11,8 5
Болденон ундециленат (a) 6,95 11 5,1 2
Тестостерон ундеканоат 7,24 11 2 500 18,3 6
Тестостерон ундеканоат 7,24 11 4 1000 23,7 6

1 J CLIN ENDOCR METAB., 1986, 63, 1361—1364
2 J VET PHARMACOL THERAP., 2007, 30, 101-108
3 TESTOSTERONE-ACTION, DEFICIENCY, SUBSTITUTION, 3rd Ed. New York: Cambridge University Press 2004, Ch.14
4 J PHARMACOL EXP THER., 1997, 281, 93-102
5 J CLIN ENDOCR METAB., 2005, 90, 2624—2630
6 J ANDROL., 1998, 19, 761-768

a – на лошадях, b – использовалась инъекция водяной суспензии

С точки зрения кинетики, скорость высвобождения стероида после внутримышечной инъекции из депо зависит от нескольких одновременных процессов. Если измерять уровень стероида в крови как функцию времени, то обычно после инъекции наблюдается быстрое увеличение концентрации (характеризуется крутой восходящей кривой зависимости по времени), за которой идет медленное снижение концентрации. Первый участок характеризует процесс гидролиза сложного эфира, и элиминации вещества, тогда как второй участок представляет процесс высвобождения эфира из депо в кровоток.

Таким образом, общее поведение стероида в крови (скорость его появления и последующего исчезновения) зависит от нескольких одновременных процессов, у каждого из которых может быть свой период полувыведения, что делает математическую модель довольно сложной в построении. Однако характеристики депо заключаются в том, что именно процесс высвобождения вещества из депо является самым медленным, что делает его самым большим временным фактором, влияющим на концентрацию вещества. По этой причине, ситуация несколько упрощается, и скорость изменения концентрации вещества будет определяться именно периодом полувыведения при высвобождении ААС.

Распределение большинства веществ следует по кинетике первого порядка. В контексте ААС, кинетический процесс первого порядка – это тот, в котором доля стероида выводится в течении конечного периода времени, вне зависимости от количества вещества и концентрации. Поскольку постоянная доля стероида удаляется в единицу времени, абсолютное количество удаляемого стероида пропорционально концентрации стероида. Таким образом, когда концентрация высока в начале, стероид удалиться больше, чем когда концентрация низкая. Следовательно, снижение концентрации ААС происходит асимптотически, и теоретически никогда не становится равной нулю. Для практических целей, снижение концентрации считается завершенным (на 97%) после пяти периодов полувыведения, после чего в организме остается очень малое количество вещества. На графике ниже показана концепция снижения концентрации для стероида «А».

Номер периода полувыведения % стероида осталось % стероида удалено
0 100 0
1 50 50
2 25 75
3 12,5 87,5
4 6,25 93,75
5 3,125 96,875

Поэтому совершенно очевидно, что скорость абсорбции стероида может быть важным фактором для определения режима дозировки. Зная период полувыведения стероидов, мы можем предсказать, какая концентрация стероида в крови будет в тот или иной отрезок времени, используя кинетическую модель первого порядка для расчета отношений концентрации и времени.

Чтобы построить эффективный режим дозировки, нужно учитывать несколько основных факторов, таких как: количество вещества в единичной дозировке, частота/интервалы приема, наличие предварительной загрузки. Стероиды с коротким действием (к примеру, тестостерон пропионат, t ½ ~ 1 сутки), имеют относительно маленький период полувыведения, стероиды с длинным действием (к примеру, нандролон деканоат, t ½ ~ 7-12 суток), имеют большие периоды полувыведения. Так как стероиды с коротким действием покидают организм быстрее, их следует применять в обычных дозах для накопления и поддержания достаточно высокой концентрации в крови, чтобы быть терапевтически эффективными. В любом случае, цель состоит в том, чтобы поддерживать концентрацию стероидов в терапевтическом окне. Терапевтическое окно представляет собой безопасный диапазон, между минимальной терапевтической концентрацией (если она упадет ниже, вы перестанете получать необходимые фармакологические эффекты, в т.ч. и рост мышц!), и минимальной токсичной концентрацией (при которой начинают появляться нежелательные/побочные эффекты стероидов!) для данного конкретного препарата.

Розовая область на графике выше отражает терапевтическое окно. Если концентрация ААС упадет ниже желаемого эффекта, то мы получим т.н. «субтерапевтическую» концентрацию. Находясь на этом уровне, концентрация будет слишком маленькой, чтобы достаточно насытить андрогенные рецепторы для максимального роста наших мышц. С другой стороны, если мы превысим верхнюю границу и уйдем в отрицательный эффект, мы можем наблюдать повышенную частоту/силу побочных эффектов. Поэтому следует избегать слишком сильных колебаний концентрации в плазме крови, в идеале концентрация должна быть постоянной. 2-хкратный разброс вверх-вниз от среднего значения терапевтического окна (флуктуация) считается приемлемой.

Также известно понятие о равновесной концентрации, когда количество стероида в плазме крови достигает постоянной величины, которая, при правильной администрации препарата, лежит внутри терапевтического окна. В этом случае новые инъекции будут лишь поддерживать текущий уровень концентрации. Появляется очевидный вопрос: какое оптимальное терапевтическое окно для использования ААС? К сожалению, точного ответа ни у кого нет! Для данного конкретного стероида, терапевтическая доза для новичка и для продвинутого может очень сильно отличаться. Кроме того, различные препараты обладают разной шириной терапевтического окна. Возраст, раса и пол также играют роль в том, как хорошо вы будете реагировать на ААС и вашу толерантность к побочным эффектам. В общем, к несчастью, вам нужно будет исходя из собственного опыта, изучать эффекты и корректировать дозировку.

Время, за которое достигается равновесная концентрация, зависит от t ½ рассматриваемого стероида. Если вы администрируйте препарат в периоды, равным его промежуткам полувыведения, вы достигнете равновесной концентрации за 3-5 периодов полувыведения. За три периода полувыведения у вас будет 90% от равновесной концентрации. Например, если вы вводите определенное количество стероида каждые 6 дней, и его период полувыведения также составляет 6 дней, концентрация ААС в плазме крови достигнет равновесной концентрации за 18-30 дней. В этот период времени, эквивалент каждой дозы устраняется в течение интервала инъекции (период полужизни).

Важно отметить, что равновесная концентрация, при постоянном введении в периоды полувыведения препарата, колеблется в двухкратном интервале, а количество стероидов в крови после каждого введения эквивалентно двойной поддерживающей дозе.

Кроме того, при достижении равновесной концентрации, средняя эквивалентная концентрация вещества в крови будет одинаковая для заданной дозировки (красная линия на графике выше).

Итак, теперь мы знаем, как период полувыведения стероида влияет на его поведение в организме, мы можем использовать эти знания для построения стероидного цикла. Как упоминалось выше, введение препарата в периоды полувыведения позволяют достичь равновесной концентрации за 3-5 периодов полувыведения. Но какой эффект будет, если вводить препарат чаще, или же реже, чем период полувыведения? Для ААС с большим периодом полувыведения, если вводить чаще, будет происходить заметное накопление препарата в крови. Для ААС с малым периодом полувыведения, большая часть дозы успеет выйти между инъекциями, что даст малое накопление. Поэтому важно, чтобы график приема ваших ААС (интервал) учитывал период полувыведения вашего типа препарата.

Введение заданного количества стероидов в регулярном интервале (поддерживающая доза):

Давайте рассмотрим два стероида, с отличающимися в два раза периодами полувыведения, и гипотетической дозировкой в 200 мг.

Сценарий 1 (t ½ = 4 дня)

График дозировки в 200 мг каждые 4 дня приводит к равновесному состоянию примерно через 3 недели (т.е. 5*t ½). Концентрация колеблется в двукратном диапазоне, и максимум концентрации не превышает 400 «единиц» (т.е. двойной поддерживающей дозировки). Если мы предположим, что идеальный терапевтический диапазон лежит в розовой заштрихованной области, то такая стратегия дозировок будет терапевтически эффективной. Если мы увеличим диапазон дозировок, и будем ставить 200 мг каждые 8 дней, то концентрация будет колебаться в трехкратном пределе, максимум концентрации будет меньше, чем двойная поддерживающая доза, и, что важно, большую часть времени концентрация ААС будет находиться ниже терапевтического окна. Это имеет смысл, если вы хотите, чтобы ААС быстрее покидали организм между инъекциями, но концентрация практически никогда не будет достигать даже нижнего предела терапевтического коридора.

Сценарий 2 (t ½ = 8 дней)

Итак, что мы получим, если сравним пример с периодом полувыведения 8 дней и 4 дня? Снова, вы можете видеть, что введение 200 мг каждые 8 дней (что равно периоду полувыведения данного ААС) приводит к установлению равновесной концентрации за примерно 6 недель (т.е. 5*t ½), с двукратным изменением внутри диапазона. Если теперь мы участим введение препарата до 200 мг каждые 4 дня, будет происходить значительное накопление стероида в крови, потому что вы не достаточно выжидаете, чтобы предыдущая доза вышла перед следующей. Время достижения равновесного состояния не изменилось, окно колебаний стало уже, но концентрация почти на всем промежутке стала выше терапевтической, что приведет к нежелательным побочным эффектам.

Исходя из вышеперечисленных наблюдений, ключевые моменты для правильного администрирования ААС можно выделить следующие:

  1. Если ваши инъекции совпадают со временем полувыведения ААС, вы достигнете равновесной концентрации примерно за пять периодов полувыведения. Умножение периода полувыведения на 0,714 даст вам количество недель. Например, при t ½ = 8 дней, равновесное состояние наступит через 5,7 недель (8*0,714). Аналогично для t ½ = 6 дней, этот период будет достигнут через 4,3 недели (6*0,714);
  2. Если ваша дозировка совпадает с интервалом полувыведения ААС, то концентрация будет колебаться в двукратном пределе;
  3. Количество ААС в организме после каждой инъекции эквивалентно двойной поддерживающей дозировки при интервалах, равными периоду полувыведения;
  4. Чем длиннее период полувыведения, тем дольше будет достигаться равновесное состояние.

Загрузочные дозировки:

Для ААС с довольно малым периодом полувыведения, вы можете достичь равновесного состояние достаточно быстро, используя фиксированные дозировки. Однако, как мы видели выше, чем больше t ½, тем дольше нужно добираться до равновесного состояния (около 6 недель для t ½=8 дней). Мы можем уменьшить время достижение равновесного состояния, используя загрузочную дозировку. При этом первую/первые дозировки в цикле мы делаем такие, чтобы сразу достичь нужной концентрации. Давайте посмотрим на примере гипотетического цикла ААС с t ½ = 8 дней.

В этом примере, две загрузочные дозировки используются в день 0 (350 мг) и в день 4 (175 мг), с последующими поддерживающими дозировками по 125 мг каждые 4 дня. Стратегия загрузочной дозы оказывает существенное влияние на время достижения равновесного состояния, уменьшая его в данном случае в 4 раза (10 дней против 40 дней), а уровни концентрации стероида в крови незначительно колеблются внутри терапевтического окна.

Больше примеров гипотетических циклов ААС вы найдете в следующей статье.

Комментарии:

Вставить формулу как
Блок
Строка
Дополнительные настройки
Цвет формулы
Цвет текста
#333333
Используйте LaTeX для набора формулы
Предпросмотр
\({}\)
Формула не набрана
Вставить